去势抗拒性走在走在前列腺癌（CRPC）是走在走在前列腺癌新进展情况的终末阶段中，，其注意动力影响为雄皮质激素多巴胺受体（AR）数字信息通道再更改密码。AR数字信息可以抑药制剂（如恩杂鲁胺）虽能短暂可以压制CRPC新进展情况，但抗药性率高，完整为临床护理中药治疗的层面大问题。

2025年10月23日，华中二本专科大学/山大齐鲁/福建二本专科大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

钻研报告

01.多个学进行分析冻结ZDHHC2为重要的指数

血清组、脂质组、棕榈酰化绘制组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2益于CRPC人体细胞在恩杂鲁胺治愈后的盈利

02.ZDHHC2的转录改善

完成ChIP-Atlas知道FOXA1、AR等能够调节ZDHHC2，ChIP-seq现示FOXA1在ZDHHC2发动子的在率强势变高，而AR无性别差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均强势大幅度降低ZDHHC2的mRNA及蛋清技术面（图2E-H），过展示FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合在一起TET2才调节ZDHHC2，且TET2目的不依赖关系其酶活（图2K-L）；且知道FOXA1/CXXC5/TET2结合物完成开展ZDHHC2发动子区H3K27ac技术面，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC細胞中，ZDHHC2人类基因的转录水平方向上涨

03.ZDHHC2经过抑制作用铁牺牲促使抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2组织体神经细胞蛋白酶组展示，铁生亡根本驱动器客观因素ACSL4相关系数调涨（图3C），脂质组展示脂质排泄不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工（ZDHHC2治理和改善剂）可相关系数添加CRPC组织体神经细胞的脂质过氧化物平行、MDA水分含量、脂质ROS，增多组织体神经细胞自愈（图3H-J）；ZDHHC2过把你想表达出来可变低上面铁生亡招生指标，持续线粒体态态（图3K-L）；铁生亡治理和改善剂（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对皮肤敏感CDX绘图的抑瘤功效，證明铁生亡是恩杂鲁胺药用价值的根本介导客观因素。

图3 ZDHHC2可以通过可以抑制脂质过防铁的氧化物转为和铁死忙，增进恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2实现USP19增进ACSL4泛素-蛋清酶体生物降解

ZDHHC2仅应响到ACSL4淀粉酶品质（不应响到mRNA），泛素-淀粉酶酶体调节性剂（MG132）可逆反应转ACSL4分解，而自噬调节性剂（Baf-A1）废，发现其调整依耐泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组筛分到4个泛素重要性淀粉酶，仅敲低USP19可调低ACSL4淀粉酶品质（不应响到mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直观之间做用（GSTpull-down/PLA查证），经由调节性ACSL4的K48位泛素化延伸其半衰期（图4H-I、4O-Q）；走在前列腺癌阻止IC芯片提示ACSL4与USP19淀粉酶品质正重要性，与ZDHHC2负重要性（图4B-G）。

图4 ZDHHC2按照USP19增进ACSL4的泛素-蛋清酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19马上结合起来起来，结合起来起来区域中为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验英文室證明USP19存有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择凸显，仅ZDHHC2敲除可重要变低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过理解可增加其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化核蛋白组及基因变异实验英文室證明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变异体棕榈酰化水准重要变低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改版其与ACSL4的联系

ZDHHC2过体现可抑制USP19与ACSL4的完美使用，TTZ1处理或ZDHHC2敲除则不断增强学习该使用（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4结合在一起更强，可相关性不断增强学习铁伤亡、升高恩杂鲁胺太敏情绪化（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁伤亡更改密码，证明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的非特异朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗改其与ACSL4的相互之间做用，因此实现可以抑制铁死亡者来催进耐药力性

07.ZDHHC2治理和改善剂TTZ1的较果与很稳定

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用应响力ACSL4水准、铁消亡指标英文及恩杂鲁胺过敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1过敏/抗药性性体细胞及恩杂鲁胺抗药性性PDX建模方法中，TTZ1可偏态还原ACSL4水准、激话铁消亡、逆袭抗药性性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联办实用不应响力小鼠身体重量、肾特点特点（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺整理后提高网站CRPC血细胞的存活率

稿件个人总结

本科研对应去势预防性前烈腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性方面，进行多个学了解发觉棕榈酰更改酶ZDHHC2是重要win7驱动指数公式，引发恩杂鲁胺抗药性；科研专业团体开发技术的ZDHHC2特喜欢的人遏药物TTZ1可在CRPC组织系和自身渠道异种移值（PDX）实体模型中逆袭恩杂鲁胺抗药性，否认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是刻服CRPC抗药性的适用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中越来越过表现，并调控铁突然死亡规则图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可给予服务常用面、技巧管理体系最成熟稳重的半胱氨酸呈现系类服务，涉及棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、腐蚀备份、分离巯基，积累了了丰富多样的顶目丰富经验，转向一系类经典文章发表文章。为脂质消化吸收测试领域的深耕细作者，拜谱生态学构筑了建立健全的脂质消化吸收解決设计涉及到:MLT4500医药学mtk量靶点治疗疗法疗法脂质组、PLT5500蕨类植物mtk量靶点治疗疗法疗法脂质组、靶点治疗疗法疗法脂质组（2500+）、短链人体皮脂酸、分离人体皮脂酸靶点治疗疗法疗法消化吸收组和非靶点治疗疗法疗法脂质组、的欢迎谘询，进行合作共研!

选取医学文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（对比论文论文参考文献有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）