心肌合成仟维化是大部分心肌常见疾病劣质继发性的要点影响因素，目前为止缺失会对於成合成仟维生殖细胞的有奇效疗法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不止揭露了心肌氯纶化的不一样复发工作机制，还表明了一大款已将建用量的新借款用途，为此疑难问题介绍了的提升性处理计划方案。

科学研究报告单

01、核心理念靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中特喜欢的人提高

研究通过S-亚硝基化装饰核胆固醇组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高描述于CFs、心肌组织中未查测到，成体系化探索人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是淡化起源。此种表明本次清晰明确SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特女性朋友淡化蛋清，为制度化学习解锁价值体系靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝合成纤维化期间中增大

02、呈现位点

Cys49和Cys326是主要效果位点

用液质色谱-串连质谱探讨，精细技术鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰首要位点。实用功能查验现示，潜移默化内源性PKM2后，用抒发Cys49/326S双变动体（MUT）可基本压制AngII诱惑的SNO-PKM2身高，并压制CFs激活卡标签物α-SMA抒发，且不导致基线情况下下PKM2的四聚化和酶特异性。

图2 PKM2的S-亚硝基化有在Cys49/326位点

03功能模块效用

SNO-PKM2减弱PKM2可溶性win7驱动CFs解锁

形式类型进行分析显现Cys49和Cys326座落在PKM2离子液体形式类型域，修饰语后随时减低PKM2酶生物，破裂其高生物四聚体形式类型（双转变体可回到）。用途上，SNO-PKM2经由治理和改善PKM2，发生糖酵解受阻碍、磷酸戊糖经由激活卡的細胞代谢重编译程序，时候导至线粒体耗氧率减低、ROS增加、膜电极电位丟失，最终能够推向CFs繁衍及向肌成仟维細胞多样性。心衰患病者心肌组织安排中PK酶生物差异性少于供体，认证了此用途调整。

图3 SNO-PKM2催进心脏，十分重要成棉纤维材料癌体细胞向肌成棉纤维材料癌体细胞细分

04、团伙工作机制

GSN依靠路线控制线粒体过量分裂主义

依据免疫检测共沉淀物中紧密紧密运用质谱数据分析，挑选出与PKM2充分用的凝溶胶血清（GSN）为重要中下游原子。实验操作确认，AngII刺激作用后，PKM2与GSN紧密紧密运用下降，GSN与动力系统相关联血清1（DRP1）紧密紧密运用资料。工作机制上，SNO-PKM2依据削减PKM2四聚化，保持GSN，加速DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体转运公司，造成线粒体适度裂开，结果是解锁CFs。敲低GSN或克制CaMKII可阻隔该方式，瓦解植物纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清忽略性方案介导DRP1的线粒体转位

5、身体内验证通过

PKM2敲除变轻人造纤维化，突变的体可搭救

倡导CFs特喜欢的人PKM2环境性敲除（cKO）小鼠，TAC技酱紫遇到：cKO小鼠心理缩紧/舒张实用功能加剧（EF、FS降底，E/E’提升），心肌肥大、胶原基性岩相关系数性增高，核实CFs中PKM2不全严重黏胶纤维化。向cKO小鼠转染SNO预防型PKM2双突变的体后，上述所说病检表型均相关系数性不可逆转，而转染天然的型PKM2不存在的效果，直接心肌组织性中SNO-PKM2的水平、线粒体分化水平复原没问题。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠的发生肝脏肥大和肝脏食物纤维化

06、根治潜能

mitapivat含水量依赖于性缓和玻璃纤维化

人体研究表现，mitapivat标准容量忽略性上升PKM2生物，大幅度降低植物纤维棉化圆形标志物把你想表达出来；人体研究中，TAC小鼠争取mitapivat（10/50mg/kg，每一天俩次）后，左心系统、心肌肥大及植物纤维棉化均取得持续改善（P<0.0001），高标准容量能让EF、FS达到普通标准。除此以外，mitapivat颇具预防措施（TAC后立马给药）和改善（TAC后2周给药）做用，且无显著肝肺肾副做用。

图6 mitapivat预补救减少了TAC诱导型的心肌合成纤维化和精力器官衰竭

内容个人总结

本实验探讨初次蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌棉弹性纤维板化”的齐全策略：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌表达，利用抑止其可溶性与四聚化、打扰GSN之间用，安装驱动DRP1介导的线粒体过度的分列，最后提高CFs。PKM2提高剂（非常是mitapivat）可传导此病理环路，可以有效缓和棉弹性纤维板化。mitapivat已新批医学使用，安全防护性明晰，极可能高速 稳步推进至心肌棉弹性纤维板化医学实验探讨，为哪一或缺靶向治療治療的症状供给新策略。

拜谱总结ppt

该探索首轮表明SNO-PKM2（Cys49/326位点）可以根据GSN-DRP1径路驱动程序线粒体过激裂开，结果重置心肌成合成化学纤维材料组织带来心肌合成化学纤维材料化；FDA应用药物诊治mitapivat可可以根据重置PKM2抑制该径路，为心肌合成化学纤维材料化提高新诊治机制。

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规范专著

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.