在肺部肿瘤免疫性抗体进行治疗领域行业，淋疤组织细胞激活开通染色体3（LAG3）算作继PD-1、CTLA-4后的第三方大免疫性抗体檢查点，其功用模块宏观调控新机制长时悬而未决。中国传统理论研究受阻于贫乏直观数据信号读数和配体功用模块的争执，没有办法系统阐述LAG3是如何按照配体依照驱散抑止性功用模块。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell刊物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，进行泛素化呈现组学与玄之又玄度核胆固醇组学的的深度结合，头次设计了LAG3缴活的信息呈现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体切合激发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高准确度度泛素化掩盖组学技术性，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体融合帮助LAG3的短时间泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化重置LAG3系统

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，体现了了泛素化依据环境位阻弄坏膜结合实际、增加能够抑制讯号的团伙逻辑关系。

图2 泛素化以不依赖于血清水解反应的方式调高LAG3功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族网E3链接酶的双从改善

利用TurboID紧邻箭头蛋白酶质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和控制功能性

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

软体动物模式与监床转化成交换价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表示高的病患者T细胞膜哀竭标签TOX强势上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为癌病免疫系统手术治疗中的风险微生物标志牌物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本学习在泛素化淡化组学选择动态性数字信号控制开关、营养物质质组学介绍E3连入酶数据网络，设计探求了LAG3促活的碳原子逻缉。某一优秀成果这样不仅为免役观察点缘由学习提高了两组学整和的能力设计，会比较靶向中药治疗泛素化信号径路的类药开放及客户细化攻略决定了碳原子框架。发展，重要性泛素化信号径路的类药挑选或更新型表面抗原开放，即将突破自我原有免役观察点方法的为了响应短板，为精准服务癌肿免役中药治疗流入新能量。

拜谱个人总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化的完美重现系列拜谱生物呈现（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化表达等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

决定性论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014