自2019Nature首先新闻报导乳酸性反应修饰语，乳酸这款“分泌有害垃圾”一跃成“宝贝小分子结构”，可以说“多年窗下无人机问，一声令下少年得志全天下知”。殊谁知，为三羧酸循坏（TCA）里面化合物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相等的际遇，从年后始的“另作它用”，到当下察觉到其核心的动物学性能，尤其是是在抗体房产调控研究方案的领域。今年，小易兜兜风我们一起明白一次衣康酸的“上一世”与“今世”。

01、衣康酸的察觉与的发展

衣康酸的得知行追朔到19时代30那个年代（图1）。年后始大部分对于一项必要的巧妙转化成和化工环保加工成分被掌握。1840年，华烨专家学者Gustav Crasso认可了衣康酸是顺乌头酸热分离体现的产品，重在新陈列顺乌头酸（aconitate）的日语英文字按序，将该产品称为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展前景经验了从最原始的化工适用到进行定位其菌物技术学用途的演变。昨天近10半年，科学技术家们才得知衣康酸存有于辅乳期期间植物巨噬上皮细胞内，另外也是种兼备主要天然抗体调空用途的产生产品。201三年，Michelucci醉鬼具体分析了辅乳期期间植物中衣康酸的菌物技术制作而成渠道。自那往后，许多论述关注了衣康酸在天然抗体反响、产生和慢性炎症当中关健环节的主要反应，论述搜索指数持续性增涨（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研究方案期限表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康酸性反应遮盖参考文献统计学

02、衣康酸在有差异疾患钻研中的使用

用于TCA循环系统中的间细胞细胞代谢物，衣康酸调准细胞细胞代谢、免役和宫颈螨虫交叉感染病变相互间之间的相互间用，为化解免役宫颈螨虫交叉感染病变性重大消化道常见急病出示了代替化解对策。Lampropoulou等第一回證明静脉血管输注DMI可限制小鼠坏死其间的心梗绿地面积，随后公布了篇小论文，简讯了在各式各样宫颈螨虫交叉感染病变性重大消化道常见急病的各种动物整治工具中供给ITA或其生物掩盖衍化物的化解益处，涵盖抗病力毒和螨虫交叉感染，以减弱斑秃、糖尿病患者、合成纤维化、心脏病移栽、I/R伤到、臃肿症、骨膝盖骨炎、精神退行性重大消化道常见急病、败血症、肠癌等(表1-2)。以上理论知识思考着重指出了应用场景ITA的认知在各种不同重大消化道常见急病底色下化解宫颈螨虫交叉感染病变和有关系病症的丰富价值。不仅，前段时间的理论知识思考反映出，在小鼠整治工具中，IRG1基因组的不全降低了了癌肿发展并加强了免役化解的功用。其实，以上发展为在监床室内环境中思考专门针对ITA数据信号的化解对策出示了使人折服的理论知识基础理论。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸还有其双重性物在各不相同发病绘图中的参与者管理机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸还有其在肺癌中的用途

03、衣康酸的生物技术组成与基础代谢

衣康酸是TCA无限循坏的中部副产物，由抗体力生殖组织神经元回话人类基因1（IRG1）编号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧形成。哺乳这段时间内爬行动物生殖组织神经元，具体是骨髓生殖组织神经元，形成ITA身为抗体力生殖组织神经元发生现象的一台分，并合理利用它来调整细菌感染。在形成ITA的生殖组织神经元中，ITA分离消化吸收可完成三步曲发生现象确定：一开始ITA转换为衣康酰辅酶a，第三衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，还有檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，分别是由蜜腊酰辅酶a合并酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也统称檸檬酰辅酶a裂解酶）催化氧化。无论怎样甲苯酸可不可以走进各方面消化吸收方法，还包括TCA无限循坏(图3)，但尚不了解ITA分离消化吸收可不可以能有效的细菌感染这段时间内抗体力生殖组织神经元生殖组织神经元的卡路里和生物工程合并需求量。

图3：衣康酸的分解代谢举例说明累似物和双重性物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在空间组成上，衣康酸一种所含α,β-不饱合烯烃的五碳二羧酸，它在空间组成比如于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等各种消化吸收物，为其的竞争性克制糖消化吸收整个过程中关键的酶带来了空间组成根本，为了体验受损细胞消化吸收重源程序。衣康酸的酯化双重性物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常常用以在身体之外和休内模拟网其怪物不确定性，担心她们享有高的膜渗透系数性，且与衣康酸怪物学技能同类，4-OI可在胞内被转化为衣康酸，这为衣康酸的国药产品开发带来了了非常多有可能，也为特征提取衣康酸的新针灸阐明了方问。

04、衣康酸的效用靶点和效用体制

与多半数另一里头基础細胞分解基础排泄物有差异 ，ITA不直接参与与能力基础細胞分解基础排泄或怪物转化成一些的基础細胞分解基础排泄有效途径，这反映出它或许主要自主于里头基础細胞分解基础排泄挥发其功用。以前三几年的的研究会发现，哺乳期家禽細胞中所产生的ITA最为这种警报原子，能够 运用实际和关系有差异 靶球球球淀粉酶酶的功用来自动自动缓解器免役系统反映迟钝(图4)。① ITA遏制基础細胞分解基础排泄酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，促使虎珀酸沉积，改变了細胞基础細胞分解基础排泄。② ITA举例说明衍怪物诱发共价球球膳食纤维烷基化。KEAP1 E3泛素相连酶的烷基化遏制KEAP1介导的NRF2生物降解并激发NRF2介导的氧化反映应激状态反映迟钝。③ ITA遏制TET DNA双加氧酶，有助于DNA甲基化，自动自动缓解器DNA展示。④的分泌型ITA最为G球球球淀粉酶酶偶联肾上腺素受体(GPCR)球球球淀粉酶酶OXGR1的清凉剂，有助于Ca2+警报环路。了解一下ITA运用实际对某些球球膳食纤维的自动自动缓解器，这样不仅对ITA在免役系统自动自动缓解器中的功用，还对其潜在性的的中药治疗应用软件皆有至关重要作用。

图4：衣康酸的的的功效靶点和的的功效策略

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是经由迈克尔加持响应（Michael addition reaction）烷基化遮盖涉及到蛋白质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA举例双重性物的目的靶点和目的体制

05、传统文献综述微信分享

论文一

日文一级标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文名字标题格式：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探讨相关内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

参考文献二

因为大标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文版问题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

调查网站内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

期刊论文三

英语怎么说小标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文名微信标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

科研文章：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人总结

衣康酸就是直被相信是为核心的化工公司企业产品，近几以来来钻研印证衣康酸可在哺乳期甲壳动物身体制作而成，是三羧酸反复的为核心双重性物，包括天然免疫细胞改善活力性酶类的内源新陈基础代谢物小氧分子，导致大受关心。衣康酸就是趋于稳定二元酸，具有的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其受到了好动化学物质规定性，空间结构类型中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸空间结构类型对淀粉酶质上的活力性酶类半胱氨酸残基确定烷基化遮盖（迈克尔增加现象），一种当地翻译后遮盖被通称“衣康酸遮盖（itaconation）”，以致影向淀粉酶质功效，改善天然免疫细胞初次应答和新陈基础代谢路线，为多消化道疾病中成药产品开发提供了新理念。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中中医学坚决降钙素原检测靶向疗法治疗分解排泄组(QMT1000)和能源分解排泄靶向疗法治疗分解排泄组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法任何时候降钙素原检则检则。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应体现组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参阅文献资料

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145